En 1937, des Unions départementales fonctionnent de façon effective dans 84 départements. Ces groupements participent activement à la vie de la Fédération, à travers ses congrès, véritable assise nationale du mouvement, ses Etats généraux et de façon plus ordinaire, son Conseil d’administration et son Comité exécutif.

Impliquées dans la gestion des Assurances sociales, la plupart de ces Unions tirent profit de ce rôle qui leur donne des moyens accrus : au niveau national comme à l’échelon départemental, les mutualistes figurent parmi les premiers administrateurs du système. Il s’opère une forte interpénétration entre le fonctionnement des Assurances sociales et celui des Unions départementales, comme le reconnaîtront ultérieurement certains de leurs responsables. Cette situation qui renforce le poids des Unions départementales contribue aussi à la bureaucratisation de la Mutualité et au vieillissement de ses responsables : autant d’éléments qui pèseront sur l’histoire générale du mouvement et de ses groupements jusqu’à la Libération.

En 1939, la FNMF demande à l’ensemble de ses Unions de poursuivre leurs activités. Durant la Seconde Guerre, la Mutualité est un des rare groupement d’importance nationale autorisé à maintenir son action. Compte tenu de la difficulté qu’il y a de mener une action fédérale réelle, les structures départementales sont confrontées à de lourdes responsabilités. Les situations varient fortement d’un département à l’autre. Toutefois, la majorité des Unions départementales arrive à fonctionner tant bien que mal même si, en raison des circonstances, de l’absence de cadres résultant de la guerre, des bombardements, de la pénurie etc., un certain nombre d’entre elles sont amenées à réduire leurs activités. A partir d’octobre 1941, plusieurs Unions s’engagent ponctuellement en faveur de la Charte du travail avant de revenir à une neutralité, plus conforme à la tradition mutualiste.